課程37
生物藥品質(zhì)量分析概況與發(fā)展趨勢(shì)

生物藥品，就是把生物工程技術(shù)應(yīng)用到藥物制造領(lǐng)域，從而獲得生物醫(yī)藥制品。是以微生物、寄生蟲(chóng)、動(dòng)物毒素、生物組織為起始材料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)、制備并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活化制劑，包括菌苗、疫苗、毒素、類(lèi)毒素、血清、血液制品、免疫制劑、細(xì)胞因子、抗原、單克隆抗體及基因工程產(chǎn)品等。目前，生物制藥產(chǎn)品主要包括三大類(lèi)：基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。其在診斷、預(yù)防、控制乃至消滅傳染病中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。生物技術(shù)引人醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，使得生物醫(yī)藥業(yè)成為最活躍、進(jìn)展最快的產(chǎn)業(yè)之一。
藥品是人們用于防病治病，康復(fù)保健的特殊物質(zhì)。藥品的質(zhì)量好壞直接影響人們的健康和生命。因此藥品質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)對(duì)保障人們用藥安全有效、合理，維護(hù)人們的身體健康有著及其重要的意義。生物藥品不同于一般的藥品。一般藥品是用重現(xiàn)性較好的物理和化學(xué)技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)和質(zhì)量控制的。而生物藥品的原輔材料需要種類(lèi)多質(zhì)量要求高，生產(chǎn)涉及生物學(xué)技術(shù)，其生產(chǎn)檢驗(yàn)的可重復(fù)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于物理化學(xué)的方法。建立規(guī)范的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)是保證生物藥品質(zhì)量的重要途徑，本文就疫苗、血液制品等生物藥品的質(zhì)控現(xiàn)狀做一簡(jiǎn)述。
        1. 生物藥品的特點(diǎn)
生物藥品生產(chǎn)涉及到生物學(xué)過(guò)程和生物材料，如細(xì)胞培養(yǎng)或從活的生物體中提取，這些生物過(guò)程有其固有易變性。此外，用于這些培養(yǎng)過(guò)程的物料又是微生物繁殖的良好基質(zhì)，例如生物制品中的血液制品生產(chǎn)，從血漿中分離血漿蛋白，粘度大，不易清洗、消毒，又是細(xì)菌很好的營(yíng)養(yǎng)液。所以，生物藥品系生產(chǎn)須無(wú)菌而又不能在最后的容器中滅菌的無(wú)菌制劑?？偨Y(jié)起來(lái)生物藥品具有以下特點(diǎn)：
（1）原材料都是活性材料，故對(duì)其儲(chǔ)存、加工等有要求；
（2） 生產(chǎn)加工工藝過(guò)程是生物學(xué)過(guò)程；
（3）檢驗(yàn)和控制質(zhì)量采取生物學(xué)方法(有變異性）；
（4）生產(chǎn)過(guò)程中保持無(wú)菌，最后也不能滅菌，所以全過(guò)程需要執(zhí)行GMP。
        2. 各類(lèi)生物藥品的質(zhì)控現(xiàn)狀、問(wèn)題及解決方法
2.1疫苗
2.1.1疫苗的質(zhì)控現(xiàn)狀
疫苗是將病原微生物（如細(xì)菌、病毒、立克次氏體等）及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)人工減毒、培養(yǎng)、滅活或利用基因工程等方法制成的用于預(yù)防傳染病的生物藥品。疫苗的預(yù)防接種不但保護(hù)個(gè)體免受傳染病病原體的侵襲，而且在群體中限制了病原微生物的傳播。疫苗的發(fā)明與使用，是人類(lèi)文明的偉大成就。
相比成分單一的化學(xué)藥品而言，疫苗一般為成分復(fù)雜的多組分制品，我國(guó)生物藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求不僅包括成品檢驗(yàn)項(xiàng)目和指標(biāo)的規(guī)定，還包括對(duì)原輔材料和生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制。2010年《中國(guó)藥典》對(duì)疫苗質(zhì)控的主要內(nèi)容在于：（1）安全性檢測(cè)項(xiàng)目：包括無(wú)菌檢查、熱原檢查、毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)、殘留試劑等。（2）有效性檢查，包括：病毒滴度、效價(jià)、抗原含量測(cè)定等；（3）雜質(zhì)檢查，包括：卵清蛋白、vero細(xì)胞殘余DNA、細(xì)胞基質(zhì)殘留蛋白質(zhì)、白喉原液抗原純度等，除此之外，對(duì)于其輔料如鋁佐劑，防腐劑硫柳汞、苯酚等，都應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的檢查。
由新型病毒或細(xì)菌引起的突發(fā)疾病應(yīng)運(yùn)而生的新型疫苗，應(yīng)第一時(shí)間建立起疫苗質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)方法研究，建立疫苗標(biāo)準(zhǔn)品，規(guī)范質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)方法。毛群穎[1]等根據(jù)創(chuàng)新型疫苗研發(fā)的要求，充分發(fā)揮技術(shù)優(yōu)勢(shì)，開(kāi)展EV71疫苗質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)品和評(píng)價(jià)方法研究。建立了EV71滅活疫苗的中和抗體和抗原定量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)品，統(tǒng)一不同企業(yè)疫苗的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范疫苗的評(píng)價(jià)體系，為EV71疫苗的研發(fā)提供保障。
2.1.2存在的問(wèn)題及解決方法
相比國(guó)外對(duì)疫苗的技術(shù)監(jiān)管，我國(guó)在1951年才產(chǎn)生第一部生物藥品技術(shù)法規(guī)，兩者之間相差了50年。在我國(guó)政府和疫苗制造行業(yè)的共同努力下，尤其是經(jīng)過(guò)近20年的快速發(fā)展，我國(guó)疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)外的差距已大大縮小，但仍在很多方面存在差距，如雜質(zhì)的檢查和輔料檢查等，這就要求我們必須做到：（1）完善疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的思考；（2）進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)起始材料的控制，完善生產(chǎn)工藝。進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞的管理和控制，從源頭上保證疫苗質(zhì)量的安全、有效和穩(wěn)定，開(kāi)展毒種基因穩(wěn)定性研究，以及生產(chǎn)用細(xì)胞鑒別試驗(yàn)的研究。進(jìn)一步加強(qiáng)動(dòng)物來(lái)源的原、輔材料的質(zhì)量控制，開(kāi)展凍干疫苗中明膠賦形劑的替代研究，提升疫苗的安全性；（3）完善檢測(cè)方法。提高檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性和可靠性，完善標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的建立；完善相關(guān)檢測(cè)方法的適用性再驗(yàn)證工作；積極開(kāi)展新方法研究，特別是涉及疫苗安全性指標(biāo)的檢測(cè)以及效價(jià)測(cè)定方法的研究和應(yīng)用，進(jìn) 一步提高檢測(cè)方法的靈敏度和準(zhǔn)確性。
近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)涌現(xiàn)出了許多控制疫苗質(zhì)量的新技術(shù)和新方法，馬慶華等[2]針對(duì)b型流感嗜血桿菌多糖蛋白結(jié)合疫苗生產(chǎn)工藝中經(jīng)常使用的四種化學(xué)物質(zhì)(CNBr、CDAP、EDAC和ADH)進(jìn)行了檢測(cè)方法的研究和開(kāi)發(fā)。應(yīng)用包括液相、液質(zhì)聯(lián)用、離子色譜等儀器設(shè)備，開(kāi)發(fā)出上述四種物質(zhì)的檢測(cè)方法，再運(yùn)用方法學(xué)手段進(jìn)行了有效的驗(yàn)證，不僅可以用來(lái)有效監(jiān)測(cè)多糖蛋白結(jié)合疫苗生產(chǎn)過(guò)程中殘余物質(zhì)的水平，還可以為企業(yè)所進(jìn)行的生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證提供可靠的數(shù)據(jù)保障。
2.2血液制品
2.2.1血液制品質(zhì)控現(xiàn)狀
血液制品是在臨床輸血的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)，它通過(guò)將血漿中的有效組分分離出來(lái)并用于治療。血液制品是重要的生物藥品，在醫(yī)療急救及某些特定疾病的預(yù)防和治療上血液制品有著其他藥品和生物藥品不可替代的臨床療效，目前血液制品包括各種人血漿蛋白制品，包括人血白蛋白、免疫丙種球蛋白、凝血因子類(lèi)、特殊因子類(lèi)等。對(duì)血液制品的控制主要在于以下幾方面：（1）血漿復(fù)檢測(cè)：主要包括體檢、傳染性指標(biāo)檢測(cè)；（2）血漿檢疫期管理；（3）原輔料檢測(cè)；（4）生產(chǎn)條件和環(huán)境監(jiān)測(cè)；（5）生產(chǎn)工藝控制：乙醇、層析等純化；（6）病毒滅活工藝考察等。
2.2.2 存在的問(wèn)題及解決辦法
血液質(zhì)量缺陷主要表現(xiàn)為:脂肪血、凝塊血、溶血、纖維蛋白析出等[3]。其成因與許多環(huán)節(jié)的不規(guī)范操作有關(guān)，如血液采集與成分制備環(huán)節(jié)；血液儲(chǔ)存、發(fā)放與運(yùn)輸環(huán)節(jié)；血液制品臨床使用環(huán)節(jié)等。因此，對(duì)于血液樣品的控制主要集中在提高血液采集質(zhì)量，細(xì)化成分制備流程、建立并完善一整套用于血液制品儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)睦滏溝到y(tǒng)、加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)用血管理，重視輸血科規(guī)范化建設(shè)，確保臨床用血安全等方面。
2.3單克隆抗體
2.3.1單克隆抗體的質(zhì)控現(xiàn)狀
1975 年德國(guó)科學(xué)家 Kohler 和英國(guó)科學(xué)家 Mil－stein 利用雜交瘤技術(shù)將產(chǎn)生抗體的B淋巴細(xì)胞同骨髓瘤細(xì)胞融合，成功的建立了單克隆抗體制備技術(shù)，單克隆抗體技術(shù)是現(xiàn)代生命科學(xué)研究的重要工具，其在基因和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能研究方面有著不可或缺的作用，在人類(lèi)和動(dòng)植物的免疫學(xué)診斷方面至今仍有著無(wú)可代替的重要作用[4]。由于單克隆抗體可能含有用傳統(tǒng)生產(chǎn)方法不存在的有害物質(zhì)，所以這類(lèi)產(chǎn)品的質(zhì)量控制與傳統(tǒng)方法生產(chǎn)的產(chǎn)品有本質(zhì)的差別，其質(zhì)量控制更具復(fù)雜性和多樣性，除需要鑒定最終產(chǎn)品外，還需對(duì)培養(yǎng)、純化等每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)嚴(yán)格控制，才能保證最終產(chǎn)品的有效性、安全性和一致性。
目前單克隆抗體的質(zhì)控主要包括以下幾個(gè)方面：（1）檢查抗體分泌穩(wěn)定性：連續(xù)克隆化后抗體陽(yáng)性率達(dá)100%，經(jīng)體外連續(xù)傳代3個(gè)月以上和反復(fù)凍存、復(fù)蘇，細(xì)胞系能保持穩(wěn)定分泌特異性抗體；（1）觀察細(xì)胞核學(xué)特征：檢查細(xì)胞分裂中期染色體，應(yīng)符合雜交瘤細(xì)胞特征；（3）鼠源病毒檢查，支原體檢查及無(wú)菌實(shí)驗(yàn)；（4）單克隆抗體檢定；（5）免疫球蛋白類(lèi)及亞型測(cè)定：用免疫雙擴(kuò)散法或其他適宜的方法測(cè)定；（6）單克隆抗體親和力測(cè)定：用可靠、準(zhǔn)確的方法測(cè)定單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為單抗）的親和常數(shù)或相對(duì)親和力。一般情況下，對(duì)于免疫原為可溶性的單抗，測(cè)其親和常數(shù)，對(duì)于免疫原為顆粒性抗原的單抗，測(cè)其相對(duì)親和力。（7）特異性檢查：測(cè)定單抗對(duì)靶抗原的特異性；對(duì)多株單抗識(shí)別的抗原決定簇進(jìn)行相關(guān)性分析。交叉反應(yīng)：免疫組織化學(xué)法測(cè)定單抗與人體組織交叉反應(yīng)，用冰凍及石蠟包埋的各種正常臟器組織測(cè)定。來(lái)源于瘤相關(guān)抗原的單抗應(yīng)進(jìn)行與各種腫瘤組織的交叉反應(yīng)試驗(yàn)；（8）效價(jià)測(cè)定。（9）熱原檢查；（10）異常毒性試驗(yàn)  （11）外觀及PH值；（12）蛋白質(zhì)含量測(cè)定：用Lowry法或其它適宜的方法測(cè)定。（13）純度測(cè)定：用電泳法、HPLC法、多聚體測(cè)定法等進(jìn)行測(cè)定；（14）DNA含量測(cè)定；（15）水分檢查（16）雜質(zhì)檢查：?jiǎn)慰寺】贵w生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)包括宿主細(xì)胞中的DNA、蛋白、及其純化過(guò)程使用的親和色譜蛋白 A ( ProteinA) 的浸出液。通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程中的控制，應(yīng)將這些雜質(zhì)減小到規(guī)定限度之下，因?yàn)闅堄嚯s質(zhì)可能影響產(chǎn)品的生物學(xué)活性和藥理作用，還可能具有毒性。因此，單克隆抗體藥物中相關(guān)的雜質(zhì)檢查是單克隆抗體類(lèi)藥物質(zhì)控工作的關(guān)鍵。雜質(zhì)檢查主要包括：外源性 DNA 檢查、宿主細(xì)胞蛋白( HCP) 檢查、蛋白A檢查。
2.3.2質(zhì)量控制中分析方法應(yīng)用
隨著生產(chǎn)工藝及分析手段的進(jìn)步，單克隆抗體類(lèi)藥物質(zhì)量控制將更加嚴(yán)格。在下游純化過(guò)程到產(chǎn)品鑒定過(guò)程、及批檢驗(yàn)過(guò)程都需確證其純度及完整性，并且沒(méi)有不需要的修飾發(fā)生。
2.3.2.1基于電荷大小不同而分離抗體的電泳技術(shù)
治療用蛋白類(lèi)藥物的分析在傳統(tǒng)意義上的平板 IEF 的基礎(chǔ)上有了較大的發(fā)展。毛細(xì)管等電聚焦電泳( CIEF) 作為一種特殊的微分離技術(shù)，在蛋白質(zhì)、抗體、臨床樣品等生命活性物質(zhì)的分離分析方面已得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。與平板凝膠電泳相比，其具有耗時(shí)短、樣品用量少、易于自動(dòng)優(yōu)化等特點(diǎn)，但其分離過(guò)程中的活化步驟容易造成已制定的 pH 梯度變化，造成譜帶增寬。而毛細(xì)管等電聚焦成像電泳( iCIEF) 則省去了這一步驟，提高了分辨率，重現(xiàn)性好，減少了分析時(shí)間，使得樣品處理量增加到 2 倍以上[5]
2.3.2.2基于分子質(zhì)量大小不同而分離抗體的電泳技術(shù)
使用毛細(xì)管電泳( CE) 則可縮短樣品分析時(shí)間，并提供相同的純度和分子大小信息。最近幾年，以 CE 為核心技術(shù)、以芯片為操作平臺(tái)的芯片 CE 技術(shù)迅速崛起，并成為芯片實(shí)驗(yàn)室( Lab-On-Chip) 的主流技術(shù)。但是，這項(xiàng)技術(shù)對(duì)于雜質(zhì)的檢測(cè)限為 0.5% ～1.0%，比平板凝膠低 5 倍左右。因此，平板凝膠仍不失為一種較好的純化方式。
2.3.2.3高效液相色譜( HPLC) 技術(shù)
HPLC應(yīng)用于抗體鑒定、純化及完整性分析現(xiàn)有很多 HPLC 技術(shù)用于單克隆抗體測(cè)定，例如離子交換 HPLC、反相 HPLC( RP-HPLC) 和分子排阻色譜，已用于單克隆抗體質(zhì)量檢定的不同方面。如：?jiǎn)慰寺】贵w亞型檢查、肽圖檢查、多聚體檢測(cè)等。
2.3.2.4流式細(xì)胞術(shù)
流式細(xì)胞術(shù) (FCM) 是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)的高科技方法，它集計(jì)算機(jī)技術(shù)、激光技術(shù)、流體力學(xué)、細(xì)胞化學(xué)和細(xì)胞免疫學(xué)于一體，同時(shí)具有分析和分選細(xì)胞功能。流式細(xì)胞術(shù)是一種快速、準(zhǔn)確、客觀，能夠同時(shí)檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞的多項(xiàng)特性并加以定量的技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于生物學(xué)、免疫學(xué)、藥物學(xué)、腫瘤學(xué)、血液學(xué)、臨床檢驗(yàn)等方面。流式細(xì)胞術(shù)的最顯著特點(diǎn)是可在單個(gè)細(xì)胞水平對(duì)大量細(xì)胞進(jìn)行多參數(shù)檢測(cè)，從而成為T(mén)細(xì)胞表型分析及功能評(píng)價(jià)的最佳技術(shù)。孫可芳[6]等采用多參數(shù)的流式細(xì)胞分析技術(shù)，對(duì)單色、多色熒光標(biāo)記抗體的偶聯(lián)率及偶聯(lián)效果進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)，并進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。用純化的小鼠抗人19與熒光染料FIT C(異硫氰酸熒光素 ) 或PE(藻紅蛋白)進(jìn)行標(biāo)記，通過(guò)適當(dāng)配伍，制備出單色或雙色標(biāo)記抗體。為使其標(biāo)記的熒光抗體質(zhì)量穩(wěn)定可靠，對(duì)標(biāo)記的單色及多色熒光抗體在熒光強(qiáng)度、標(biāo)記效率 以及穩(wěn)定性等方面進(jìn)行了檢測(cè)，并與國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較，建立了一套完善的質(zhì)量控制體系。
2.4動(dòng)物源性免疫血清制品
2.4.1動(dòng)物源性免疫血清制品的質(zhì)控現(xiàn)狀
動(dòng)物源性免疫血清是用特異性抗原（如毒素、類(lèi)毒素、菌體或病毒等）對(duì)動(dòng)物進(jìn)行超免，將血漿經(jīng)胃酶消化和提純制成的被動(dòng)免疫制劑，用于某些特定疾病或中毒的治療和預(yù)防。其種類(lèi)包括抗毒素和抗血清，兩者間無(wú)明確界限，一般而言，前者多以細(xì)菌毒素或類(lèi)毒素作為免疫原，如破傷風(fēng)抗毒素，后者則多以其它類(lèi)型抗原作為免疫原，如抗蛇毒血清。從我國(guó) 1951 年發(fā)布的第一部相關(guān)法規(guī)“生物藥品法規(guī)草案”起至今，抗血清制品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)已歷經(jīng)多次修訂和提高[7]。2010 年版中國(guó)藥典的實(shí)施，對(duì)抗血清制品的質(zhì)量控制提出了新的要求。
2.4.2血清制品的制備過(guò)程的問(wèn)題及解決方法
2.4.2.1工藝?yán)匣?，過(guò)敏反應(yīng)率高
由于抗血清為馬源性制劑，對(duì)人體而言是異種蛋白，因此必然存在發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的可能性。盡管抗血清的質(zhì)量較從前已有較大提高，但過(guò)敏反應(yīng)問(wèn)題一直不容忽視，并已成為限制其應(yīng)用的最大問(wèn)題?，F(xiàn)階段我國(guó)的抗血清制品大多生產(chǎn)工藝陳舊，產(chǎn)品價(jià)格低廉，企業(yè)利潤(rùn)低，缺乏工藝改進(jìn)的動(dòng)力。但只有對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行升級(jí)改進(jìn)，進(jìn)一步提高產(chǎn)品純度和比活性，降低蛋白總量，才能從根本上降低過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
2.4.2.2免疫原的質(zhì)量控制過(guò)于簡(jiǎn)單
血清生產(chǎn)的基本原料是馬血漿，馬匹的免疫效果對(duì)抗血清的生產(chǎn)至關(guān)重要。要提高馬匹的免疫效果，除優(yōu)化免疫程序外，免疫原的質(zhì)量也是非常關(guān)鍵的。然而，我國(guó)目前對(duì)免疫原的質(zhì)量控制，只是在藥典通則的“免疫血清生產(chǎn)用馬匹檢疫和免疫規(guī)程”中有籠統(tǒng)的規(guī)定，缺乏細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺乏參考依據(jù)，且一般藥品企業(yè)無(wú)法自行生產(chǎn)，因此難以保證免疫原質(zhì)量的穩(wěn)定性。
2.4.2.3病毒安全性
抗血清源于動(dòng)物血漿，存在病毒感染的可能性，WHO 建議，可選擇適當(dāng)?shù)闹甘静《竞头椒?，?duì)現(xiàn)有抗血清生產(chǎn)工藝的病毒滅活、去除能力進(jìn)行驗(yàn)證[8]
2.5含活菌生物制劑
2.5.1含活菌生物制劑的質(zhì)控現(xiàn)狀
近幾年來(lái)隨著科學(xué)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外對(duì)微生物的開(kāi)發(fā)利用有了新的突破，除食品外，藥品中的生物制劑亦有大幅度的增加，尤其是含活菌的生物制劑一擁而出，如何保證含活菌生物藥品的質(zhì)量是我們面臨的一個(gè)重要任務(wù)。
2.5.2活菌生物藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中存在的主要問(wèn)題及解決方法
目前活菌生物藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍存在許多問(wèn)題，如（1）有效菌與污染菌混雜；（2）鑒別試驗(yàn)以細(xì)菌共有的化學(xué)成分進(jìn)行定性，沒(méi)有專(zhuān)一性;（3）多菌株同一條件進(jìn)行檢驗(yàn)。不是科學(xué)地按加入每種菌的生物學(xué)性狀進(jìn)行分別鑒定，如需氧菌、厭氧菌、微氧菌在同一條件下進(jìn)行分離培養(yǎng)、鑒定，立論不足。
以上問(wèn)題說(shuō)明目前含活菌生物藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠科學(xué)、合理，依其所做的鑒別檢驗(yàn)，專(zhuān)屬性不強(qiáng)，不能真實(shí)反映藥品的質(zhì)量[9]，因此，通過(guò)合理制定活菌生物藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)充分地了解藥品中所含各種菌的生物學(xué)性狀，如培養(yǎng)特點(diǎn)、形態(tài)與染色、生化反應(yīng)，與本屬其他菌的鑒別要點(diǎn)等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)制劑進(jìn)行鑒別實(shí)驗(yàn)、顯微檢查、生化試驗(yàn)、含量測(cè)定、衛(wèi)生學(xué)檢查，制定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)充分考慮加入菌的存活期，同時(shí)還要考慮貯存條件[10]。根據(jù)細(xì)菌存活期制定貯存期，否則生產(chǎn)的藥品放置一段時(shí)間后很難達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。只有制定合理的、科學(xué)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，才能有效控制藥品的質(zhì)量，保障人民用藥安全有效。
3對(duì)生物藥品質(zhì)量的展望
經(jīng)過(guò)幾十年的努力，我國(guó)的生物藥品行業(yè)已經(jīng)具備了相當(dāng)?shù)纳a(chǎn)規(guī)模,生物藥品的質(zhì)量控制也逐漸向國(guó)際水平接軌。從總體上來(lái)講，國(guó)內(nèi)在生物藥品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)方面基本上與國(guó)外一致,某些項(xiàng)目甚至比國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)還要嚴(yán)格，但整個(gè)質(zhì)量控制體系同時(shí)也明顯存在著技術(shù)儲(chǔ)備相對(duì)不足、檢測(cè)設(shè)備型號(hào)陳舊、創(chuàng)新手段不多等問(wèn)題。因此要使生物藥品逐步接近所謂“絕對(duì)安全可靠”必須依靠科學(xué)嚴(yán)格的綜合保證體系來(lái)實(shí)現(xiàn)。
3.1 國(guó)家管理部門(mén)的強(qiáng)制管理
國(guó)家成立專(zhuān)門(mén)的管理機(jī)制,制定相關(guān)法律法規(guī)和政策，對(duì)采供血事業(yè)行使極為嚴(yán)格的監(jiān)督管理。目前我國(guó)涉及生物樣品行業(yè)的法律法規(guī)主要包括：《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、現(xiàn)行《中華人民共和國(guó)藥典》(2010年版)、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《生物制品批簽發(fā)管理辦法》、等，為血液制品生產(chǎn)的整個(gè)過(guò)程提供了法律依據(jù)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),為保證血液制品的安全提供了嚴(yán)格的監(jiān)督和管理的標(biāo)準(zhǔn)。
3.2生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格執(zhí)行技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)
現(xiàn)行《中華人民共和國(guó)藥典》是我國(guó)監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。血液制品生產(chǎn)企業(yè)必須按照GMP組織生產(chǎn)。GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,它對(duì)生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的管理以及軟硬件都提出了具體要求和規(guī)定,保證制藥過(guò)程的規(guī)范性,穩(wěn)定性以及保證制品安全有效具有重要意義。
3.3檢測(cè)技術(shù)的創(chuàng)新
生物藥品的質(zhì)量控制涉及多種學(xué)科的理論和技術(shù)方法，包括生物化學(xué)、免疫學(xué)、分析化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)、病毒學(xué)、血液學(xué)和蛋白質(zhì)學(xué)等,質(zhì)量檢定方法多為經(jīng)典的常規(guī)方法,這已經(jīng)成為新型生物藥品研制快速發(fā)展的制約,建立以高技術(shù)支持的與國(guó)際接軌的生物藥品質(zhì)量控制體系以成為必然。隨著分析技術(shù)的發(fā)展，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制也趨于自動(dòng)化和微型化，實(shí)時(shí)快速地對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分析測(cè)定，人們已經(jīng)部分實(shí)現(xiàn)了生物藥品的自動(dòng)化，并為醫(yī)藥、臨床病理等蛋白質(zhì)化學(xué)領(lǐng)域的研究提供了強(qiáng)有力的手段。但即便如此，生物藥品分析仍然是充滿挑戰(zhàn)的復(fù)雜過(guò)程。
《中國(guó)藥典》對(duì)于生物藥品質(zhì)量控制起著主導(dǎo)作用，但也是最低質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，由于生物藥品的特殊性，其終產(chǎn)品的質(zhì)量需要嚴(yán)格的原材料保證和生產(chǎn)過(guò)程的控制，單純依靠終產(chǎn)品檢驗(yàn)控制產(chǎn)品質(zhì)量是不夠的。因此，保證生物藥品質(zhì)量需要依賴(lài)嚴(yán)格執(zhí)行GMP，按照批準(zhǔn)的、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)，把好原輔材料質(zhì)量關(guān)等綜合舉措。

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（河南中醫(yī)學(xué)院  馮素香）