課程36

關(guān)于抗腫瘤藥物超說明書用藥的幾點思考

藥品說明書是醫(yī)生開具處方和藥師審核處方的重要依據(jù)，也是具有法律效力的重要文件，但臨床治療中常常出現(xiàn)超出說明書適應(yīng)證、用法用量、甚至禁忌證等規(guī)定使用現(xiàn)象，在抗腫瘤藥物使用中尤為常見。隨著人們法律意識的提高，醫(yī)患糾紛的升級，超說明書用藥(off-Iabel use)越來越受到重視。本文對于抗腫瘤藥物超說明書用藥現(xiàn)狀及成因進行了分析，也對于如何減少不合理的超說明書用藥的問題進行了探討。
1.超說明書用藥定義和相關(guān)法規(guī)
1.1藥品說明書
藥品說明書(label)是藥品批準上市時伴隨的最重要法律文件之一，它包含了支持藥品上市的重要安全性、有效性的數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)臨床合理使用藥品，是醫(yī)生開具處方和藥師審核處方的重要依據(jù)。
《中華人民共和國藥品管理法》(2001年12月1日實施，主席令第45號)第五十四條規(guī)定：藥品包裝必須按照規(guī)定印有或者貼有標簽并附有說明書。標簽或者說明書上必須注明藥品的通用名稱、成分、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準文號、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)證或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項。
為規(guī)范藥品說明書和標簽的管理，國家食品藥品監(jiān)管管理局(SFDA)根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條  例》進一步制定了《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》(2006年6月1日實施，局令第24號)［2］，其中明確指出：藥品說明書和標簽由國家食品藥品監(jiān)督管理局予以核準；藥品說明書的具體格式、內(nèi)容和書寫要求由國家食品藥品監(jiān)督管理局制定并發(fā)布。
隨后，SFDA在2006年5月10日發(fā)布了《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則》、《預(yù)防用生物制品說明書規(guī)范細則》［3］，對于藥品說明書的制定給出了詳細的指導(dǎo)性意見，包括具體的書寫格式、應(yīng)當(dāng)包含的項目及其項下的內(nèi)容等。例如，【適應(yīng)證】應(yīng)當(dāng)根據(jù)該藥品的用途，采用準確的表述方式，明確用于預(yù)防、治療、診斷、緩解或者輔助治療某種疾病(狀態(tài))或者癥狀；【用法用量】應(yīng)當(dāng)詳細列出該藥品的用藥方法，準確列出用藥的劑量、計量方法、用藥次數(shù)以及療程期限，并應(yīng)當(dāng)特別注意與規(guī)格的關(guān)系。用法上有特殊要求的，應(yīng)當(dāng)按實際情況詳細說明。
以上法律法規(guī)文件賦予了藥品說明書的法律效力，也對藥品說明書的責(zé)任人進行了界定。
1.2超說明書用藥
對于超說明書用藥(off-lable use)，我國目前尚無官方的統(tǒng)一定義。在多數(shù)文獻中引用的是美國醫(yī)院藥師協(xié)會(ASHP)的定義［4］：the practice of prescribing pharmaceuticals foran unapprIoved indication or in an unapproved age group，unapproved dose or unapproved form ofadministration，即指藥品使用的適應(yīng)證、年齡群、劑量、給藥方法不在批準范圍內(nèi)的情況。
另外，在各省市、醫(yī)療機構(gòu)出臺的相關(guān)規(guī)定中也有各自的解釋。例如，廣東省藥學(xué)會在2010年3月出臺的我國首個《藥品未注冊用法專家共識》中［5］，將其定義為：藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準的說明書之內(nèi)的用藥行為。這和前述美國醫(yī)院藥師協(xié)會定義大體是一致的。
對于醫(yī)生超說明書用藥行為界定的法律法規(guī)依據(jù)，主要來自以下兩個方面：①1995年5月1日頒布的《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》(主席令第5號)第二十一條：醫(yī)師在執(zhí)業(yè)活動中享有以下權(quán)利：在注冊的執(zhí)業(yè)范圍內(nèi)，進行醫(yī)學(xué)診查、疾病調(diào)查、醫(yī)學(xué)初治、出具相應(yīng)的醫(yī)學(xué)證明文件，選擇合理的醫(yī)療、預(yù)防、保健方案。②《處方管理辦法》第十四條：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要、按照診療規(guī)范、藥品說明書中藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法用量、禁忌證、不良反應(yīng)和注意事項開具處方。
從以上法律法規(guī)看，并未規(guī)定醫(yī)生必須按照藥品說明書用藥，將其定義為違法行為是不妥當(dāng)?shù)?。美國食品藥品管?FDA)也曾對超說明書用藥發(fā)表聲明：“《食品、藥品和化妝品法》沒有限制醫(yī)生如何使用藥物，對于上市后藥品，醫(yī)生的治療方案、適應(yīng)人群可以不在藥品說明書之內(nèi)，在某些情況下，醫(yī)學(xué)文獻報道的‘超說明書用藥’是合理的”［6］。藥品說明書更新往往滯后于臨床實踐，若超說明書用藥是根據(jù)合理的科學(xué)理論、專家意見或臨床試驗獲得的，是出于患者的利益考慮，無商業(yè)上欺騙行為，超說明書用藥是合理的。
關(guān)鍵問題是，如何來鑒定醫(yī)生超說明書用藥行為是否合理。這往往成為許多醫(yī)療糾紛官司中爭議的焦點。專家共識、科學(xué)研究文獻并不具有法律效力，這時藥品說明書就成為唯一的法定依據(jù)。
2.抗腫瘤藥超說明書用藥現(xiàn)狀
超說明書用藥是一個全球普遍現(xiàn)象，國內(nèi)國外已有大量文獻報道。Radley DC等在2006年報道的一項調(diào)查顯示［7］，21%已批準藥物存在超說明書用藥。在成人用藥中占到7.5%~40%；兒科患者中高達50%~90%。顯然，兒童用藥中超說明書的現(xiàn)象更為嚴重。國內(nèi)四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科門診和住院患者的回顧性調(diào)查結(jié)果提示與國外報道相似。
超說明書用藥現(xiàn)象在各個治療領(lǐng)域內(nèi)廣泛存在，抗精神病藥、抗感染藥、抗腫瘤藥物尤為常見”。美國財務(wù)總署(Gener Accounting Office)在1991年公布的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，有1/3腫瘤患者存在超說明書用藥，超過一半的腫瘤患者至少接受過一種藥物的超適應(yīng)證使用。美國企業(yè)研究所(American Enterprise Institute)和美國癌癥協(xié)會(American Cancer Soci-ety)在。1997年針對200位腫瘤醫(yī)生開展的一項調(diào)研結(jié)果顯示，有60%的醫(yī)生有開具說明書之外的處方行為。在我國未檢索到嚴密設(shè)計的調(diào)查性研究數(shù)據(jù)，但從現(xiàn)行醫(yī)療體制對醫(yī)師處方行為的約束力和藥師在處方審核與藥物治療中的作用看，我國超說明書用藥的情況應(yīng)該更為突出。
3.抗腫瘤藥物超說明書使用的常見原因
抗腫瘤藥物超說明書用藥現(xiàn)象普遍，原因有多種，分析起來，主要有以下三個方面。
3.1腫瘤疾病特點決定
惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的疾病，治療手段有限，預(yù)后差。盡管近些年腫瘤領(lǐng)域新藥研發(fā)取得了飛速進展，大多數(shù)腫瘤仍缺乏治愈性治療手段甚至缺乏有效標準治療，這使得醫(yī)生可能嘗試使用已批準用于其他適應(yīng)證的藥物。對于晚期腫瘤患者，在現(xiàn)有常規(guī)治療失敗或復(fù)發(fā)后，也需要尋找新的治療機會，來延緩疾病的進展。而且，由于腫瘤疾病的難治性，醫(yī)生和患者也往往愿意承擔(dān)更大的風(fēng)險，嘗試新治療更加積極。
3.2新藥審批滯后于臨床實踐
新藥上市批準時是基于有限的臨床數(shù)據(jù)，大多數(shù)新產(chǎn)品會在上市后進行優(yōu)化探索研究，包括不同瘤種的研究、同一瘤種不同的亞組人群研究、不同劑量和給藥間隔的探索，不同的聯(lián)合方案的探索等。這些研究有可能是出于商業(yè)利益由生產(chǎn)商發(fā)起的規(guī)范的注冊性臨床試驗，目的是擴大產(chǎn)品市場；也有可能是臨床醫(yī)生或?qū)W術(shù)團體發(fā)起的研究，目的是針對不同的患者人群制定更加個體化的治療方案，解答醫(yī)學(xué)上的疑問，而非注冊目的。但無論哪種，從啟動臨床試驗到獲得新適應(yīng)證、新用法用量的批準，通常需要3~5年的時間不等。在獲批之前，一些臨床醫(yī)生常常會根據(jù)已有的研究信息和自身經(jīng)驗實施說明書之外的治療，出現(xiàn)臨床實踐和說明書內(nèi)容脫節(jié)的情況。
另外，以當(dāng)前大多數(shù)制藥企業(yè)的全球開發(fā)和注冊策略，新產(chǎn)品往往先在生產(chǎn)國獲批，而后再到其他國家申報，導(dǎo)致不同國家上市時間存在差異。按照我國當(dāng)前的進口注冊審批要求，通常需要在中國開展驗證性臨床試驗，以了解國內(nèi)外人群用藥的差異，一般需耗費3~4年的時間，導(dǎo)致延遲上市，也就是所謂的“Drug lag”現(xiàn)象。當(dāng)國外有新適應(yīng)證批準時，醫(yī)生和患者面臨迫切臨床需求時，不可避免就會出現(xiàn)超說明書用藥的情況。
除了審批管理上的外在因素，也有來自生產(chǎn)商的內(nèi)在因素。新適應(yīng)證、新用法用量批準必須基于充分的良好對照的臨床研究證據(jù)。對于生產(chǎn)商而言，完成符合注冊要求的臨床試驗投入成本高，如無可預(yù)期的市場價值，常常缺乏動力，尤其是對一些老的專利過期藥物。這就導(dǎo)致許多藥物未能獲得嚴格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅憑級別較低的臨床證據(jù)超說明書使用。例如：奧沙利鉑、紫杉醇等化療藥，臨床已經(jīng)廣泛用于晚期胃癌的治療，但說明書并未包括該適應(yīng)證。對于一些國內(nèi)高發(fā)而國外罕見的腫瘤，如食管癌，很少有跨國制藥企業(yè)愿意投入開發(fā)，國內(nèi)企業(yè)研發(fā)實力又有限，致使該疾病治療超說明書用藥現(xiàn)象更為普遍。
對于有些腫瘤適應(yīng)證，則可能很難得到充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如罕見病用藥、兒童人群用藥。罕見病因為發(fā)病率低，臨床試驗病例入組困難，獲得安全有效性信息有限。相較于成人患者，在兒童人群中實施臨床試驗難度大，風(fēng)險高，在中國更是如此，致使多數(shù)藥品說明書中缺乏兒童人群用藥信息。兒童腫瘤患者用藥劑量多是基于個人經(jīng)驗從成人劑量折算而言，并無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。兒童(或某年齡亞組兒童)藥物臨床試驗尚處空白的領(lǐng)域。
3.3說明書自身存在的缺陷
在說明書的審核中，我們發(fā)現(xiàn)許多說明書本身即存在較多不足，缺乏充分的指導(dǎo)臨床用藥信息，主要表現(xiàn)在上市較早的產(chǎn)品。有幾種情況：
第一、說明書更新落后于臨床實踐。上市后藥品若要更改藥品說明書，制藥公司需要向管理部門提出申請，并提供支持新的適應(yīng)證、用法用量的安全性和有效性數(shù)據(jù)，還可能要開展新的臨床研究，這一過程需要花費大量時間和成本。如前所述，對于已經(jīng)過專利期的產(chǎn)品，企業(yè)缺乏動力提交申請。例如，沙丁胺醇用于多發(fā)性骨髓瘤，紫杉醇每周給藥方法，均已經(jīng)得到臨床認可并廣泛使用，但生產(chǎn)商卻遲遲未提出更新說明書申請。
在《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》要求：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)主動跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，需要對藥品說明書進行修改的，應(yīng)當(dāng)及時提出申請；根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品再評價結(jié)果等信息，國家食品藥品監(jiān)督管理局也可以要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改藥品說明書?？梢姡顺霈F(xiàn)安全性問題情況，藥監(jiān)局并無修改說明書的強制性要求。如果缺乏符合注冊要求的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅僅有臨床使用經(jīng)驗，且企業(yè)未提交更新申請，審評時既不能直接修改說明書，也無法要求其開展臨床試驗來支持說明書的更新。
第二、同品種不同廠家說明書不一致。一些市場上同時存在多家的仿制藥品，由于審批時間不同，說明書審核標準和原則不統(tǒng)一，出現(xiàn)了多個版本的說明書。例如，紫杉醇注射液，目前批準說明書有4個版本，包括國產(chǎn)產(chǎn)品說明書，施貴寶公司進口產(chǎn)品“泰素(紫杉醇)”說明書、澳大利亞科鼎公司進口產(chǎn)品“安泰素”說明書、奧地利依比威公司進口產(chǎn)品“依他束”說明書等幾個版本。各個版本說明書內(nèi)容描述不一致，尤其是國產(chǎn)品種和進口品種在適應(yīng)證上相差較大，進口產(chǎn)品適應(yīng)證基本都集中在卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌，而國產(chǎn)品種適應(yīng)證明顯擴大(表9-1)。這必然造成按某個版本說明書是在說明書范圍內(nèi)的，而按另一個版本就是超說明書用藥了。在順鉑、環(huán)磷酰胺、多柔比星等幾個傳統(tǒng)化療藥物說明書中均存在這樣的現(xiàn)象。
表9-1紫杉醇注射液不同版本說明書中適應(yīng)證